世界首个新冠肺炎mRNA疫苗投入使用一年半后，2022年5月，全场并没有出现预期的情况。反之，内卷的故事又会发生。
“我们经常看到大量的企业挤在同一类靶点或药物的研发上，却很少有真正原创的新药——这种症状也出现在信使RNA(mRNA)药物领域。”北京力康生命科技有限公司CEO陈力告诉《财经大健康》。
新型肺炎疫情可以作为衡量周边情况变化的标尺。2020年是一个分水岭。在mRNA药物被埋在实验室之前，新冠肺炎mRNA疫苗被批准，数亿人接种了疫苗。这里聚集了大量的资金和人力。
一个从业者只是被新出现的同行公司搞糊涂了。经常有人问他其他公司，他一家都不评价，因为太多记不住了。
疫情三年后，一级市场部分mRNA公司的估值低于2021年同期，甚至很多公司已经走完了上一轮，新一轮始终难谈。
撕“水果”？
陈力就是以“疫情”为准绳的人之一。当他在2017年进入mRNA药物的研发时，他必须从一家跨国公司购买原料试剂盒，然后运到中国。他把自己的计划告诉了很多投资人和朋友，反应茫然。当时，只有少数盯着海外的投资者理解mRNA的意义。
转折点2020年，陈力突然买不到原材料，因为公司订单直接爆炸。因为中国市场的巨大需求，这条供应链上的公司开始在中国储备库存。借助东风，2021年初，陈力顺利完成A轮融资。
医疗魔方数据显示，2021年，全球18家mRNA公司获得超20亿美元融资。
艾博生物科技最为突出，C轮获得7亿美元融资，成为2021年全球单轮融资最高的生物科技公司。这还不是全部。整个2021年，公司完成了三轮融资，融资总额超过10亿美元。其新冠肺炎mRNA疫苗正处于三期临床试验阶段。
一位投资人坦言，到目前为止，这个估值水平在一级市场，几乎不可能融入。
那是突破性的一年。辉瑞、BioNTech和Moderna开发的两种mRNA新冠肺炎疫苗被授权用于紧急情况。新冠肺炎表面的刺突蛋白是疫苗的理想靶点。疫苗将编码抗原的mRNA分子送入人体细胞，细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白，然后触发免疫机制。
2021年，来自新冠肺炎的上述两种疫苗的全球销售收入达到587亿美元，均远远超过来自新冠肺炎的其他疫苗的销售额。
早在1961年，mRNA就被发现了。因为稳定性低，当时没怎么受关注，60年后一夜爆红。这种经历太特别了。
一位大学研究人员直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情已经把mRNA疫苗推到了一个非常高的水平。”
2020年1月11日，武汉的研究人员发现了新冠肺炎序列。3月16日，首次接种了新冠肺炎mRNA疫苗。12月11日，世界上第一个新冠肺炎mRNA疫苗在美国被批准紧急使用。
这也是投资界兴奋的原因。上述投资人坦言，如果不是疫情，按照以往mRNA肿瘤治疗的进展，这项技术能否成为药物还需要几年的时间来验证。新冠肺炎疫苗一问世，就很快得到验证，从而开辟了一个新的领域。
这也引起了质疑和反思。根据上述高校研究人员的分析，mRNA并没有达到与之相称的技术积累。
而产业和资本坦然接受这种说法。”事实上，这个行业在过去的两三年里已经成熟了.”海曙生物总裁兼创始人赵小彬说。
下一个产品在哪里？
一项新技术的最大价值在于它解决经典老问题的能力。
投资人之所以关心mRNA这个领域，是因为新事物有更多的可能性，mRNA是可扩展的，想象空间大。
mRNA的药物设计灵活，功能验证快速，过程相对简单，应用范围广。因为mRNA技术的起点在最开始——基因序列。
“理论上，几乎所有的蛋白质药物都可以被mRNA药物取代.”陈力告诉《财经大健康》。而且一旦知道了基因序列，核酸药物的设计就比蛋白质药物和小分子药物更加灵活。
有了这个得心应手的工具，在研究人员的想象中，mRNA药物可以根据患者的个性化信息，快速设计出精准的肿瘤治疗药物。
赵小彬说，比如肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、胶质瘤，现有的化疗方法大多以毒攻毒，服药过多会出现耐药性，治疗效果非常有限。通过基因测序，可以找到患者的突变基因序列，利用mRNA技术设计靶向药物，激活免疫能力，由内而外攻击体内恶性肿瘤细胞。
虽然生物学界将其视为肿瘤治疗乃至生物医学治疗的突破，并寄予厚望。但是，目前国际上还没有一种mRNA肿瘤药物上市。进展最快的是德国Byenteco公司，该公司有一种癌症疫苗正在进行第二阶段临床试验。
“如果癌症疫苗进展顺利，3 -7年后上市。”陈力说。
实验室里的技术距离人们能用上的商品还有十万八千里，需要企业有效控制成本，完成商业化开发。某种程度上，这些比技术本身更难。
赵小彬坦言，从疫情开始到现在，mRNA技术一直没有巨大的新突破，基本都是老技术。
很多企业都有类似的mRNA潜在药物，同样的治疗领域，类似的进展。但是，总要有一个新故事的卖点——宣称自己有能力搭建一个mRNA平台，这已经成为一些企业的标配，投资人乐见其成。
mRNA技术平台的建立和这类药物的上市之间还有一片海洋。即使是这个产品链中非常小的一部分，也可能没有一个相对成熟的配套技术体系来支撑，比如交付体系。
裸露的mRNA不容易穿透细胞膜，有效渗入细胞质，因此如何将其输送到细胞质中，并及时引导蛋白质产生，将成为核心。目前mRNA递送主要面临三个难点，即胞外屏障、内体逃逸和胞内免疫。一个好的投放系统是需要一个个解决的。
医药行业流程是紧密相连的:首先要确定这个药要解决什么病，针对哪个人群，和竞品相比有什么优势；然后，生物信息学出现，完成基因测序；再往下，就是mRNA设计阶段了。如何编码，如何添加酶，使用哪些头尾和连接片段，如何有效投递，如何安全投递到细胞内，如何高效释放，这些都需要mRNA研究平台来实现。
有了成功的实验室样品，就要解决合规生产的问题，保证每批药物的稳定性和可重复性，在进入临床试验前，还要设计临床前动物实验。
根据咨询公司Sullivan的统计，截至2022年5月，全球有56种mRNA药物处于临床管道中，其中约40%仍处于临床I期阶段。大部分是疫苗，约占84%，治疗性药物约占16%。
“对于做医药来说，一个能从头到尾实现业务闭环的综合转化平台，真的很有意义。”赵小彬说。
整个mRNA领域，能做到从头到尾的，还是少数。
避免被“杀死”的结局
2022年，行业发现mRNA企业估值有所下降。
新冠肺炎的七种疫苗已经被批准在中国使用，但没有一种是mRNA疫苗。因此，许多企业把重复投资作为一个机会。
据《财经大健康》不完全统计，目前，至少有十几家企业在研究mRNA新冠肺炎疫苗。进展最快的是沃森生物、艾博生物、军事科学院合作的疫苗，处于三期临床试验；复星医药与BioNTech合作的疫苗处于临床二期；微生物学和珠海瑞凡达处于临床I期。
一位从业者觉得，有时候投资机构的前期投资就像买票一样，以此来标榜某个基金进入了新兴的生物产业轨道。
类似的做法对mRNA乃至整个核酸药物行业都是不利的，因为谁也不知道最后谁会成为“传包者”。
截至5月26日，已有12.56亿人接种了新冠肺炎疫苗，占全国总人口的近90%。还有7.75亿人完成了免疫接种。
鉴于大部分人都接种过新冠肺炎疫苗，且半数以上的人都接种过加强疫苗，即使mRNA疫苗获批，也未必有太大的市场空间。
一些投资者乐观地认为，新冠肺炎疫苗仍然是最经济的方式，各国仍然需要更多的疫苗，包括mRNA疫苗。
有一个共识是，下一个批准的基于mRNA的产品不可能像新冠肺炎疫苗一样快。
“如果与人类的生命周期相比，mRNA领域实际上是在青春期.”赵小彬认为，到下一种mRNA药物上市时，潜伏期大约需要五年。
这个行业在经历了风风雨雨之后，一直在努力避免被扼杀。
从2005年到2010年，RNA短暂流行。当时发现siRNA可以抑制mRNA表达，化学修饰可以降低mRNA免疫原性，大量资源进入。2010年到2015年，整个行业非常不景气，一些大型跨国药企直接整部门裁员。即使是今天备受追捧的Moderna也经历了一段非常艰难的时期。
2022年，业内的判断分为两极。
许多证券分析师认为，随着技术和资本的积累，mRNA技术将进入黄金十年。
但也有研究者判断，mRNA的低点很快就会到来，经过这样一轮的经历，未来会走向成熟。
上述研究人员认为，mRNA技术的积累还不够扎实。中国数十家mRNA公司“未来三到五年将会倾销一批”。
5月31日，医学预印本平台medRxiv公布了国产新冠肺炎mRNA疫苗的加强注射数据。表明接种两剂灭活疫苗的成年人体内中和抗体水平高于接种第三剂灭活疫苗的成年人。该数据来自艾博生物和沃森生物，完整的三期临床试验结果尚未公布。
实验室里所有的讨论，最后都要经过市场的验证。“我真诚地希望这个故事会有所不同。”陈力说。
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